Понесимод рассеянный склероз

Janssen подала заявление на регистрацию препарата понесимод

Понесимод рассеянный склероз

ТАЙТУСВИЛЛ (TITUSVILLE), Нью-Джерси, 4 марта 2020 г.

/PRNewswire/ — Группа Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson (Janssen) сегодня сообщила о подаче Европейскому агентству по лекарственным средствам (ЕМА) заявления на выдачу регистрационного удостоверения (МАА) для препарата понесимод, предназначенного для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РС).

Понесимод – селективный модулятор сфингозин-1-фосфатного рецептора 1 (S1P1), ингибирующий активность белка S1P.

Предполагается, что, благодаря данной функции, препарат способен сокращать число циркулирующих лимфоцитов, способных преодолевать гематоэнцефалический барьерi.

У пациентов с РС перемещение иммунных клеток в мозг вызывает повреждение миелина – защитной оболочки, изолирующей нервные клетки. Повреждение миелина замедляет или полностью блокирует проводимость нервов, приводя к возникновению симптомов РСii.

“Более 2,3 млн человек по всему миру живут с РСiii. Только в Европе число пациентов с рассеянным склерозом достигает 700 000iv – и у 85 процентов из них диагностировано рецидивирующее заболеваниеv.

 Несмотря на непрерывную оптимизацию средств лечения РС, спектр неудовлетворенных потребностей в данной сфере по-прежнему достаточно велик, – прокомментировал д.м.н. Матай Маммен (Mathai Mammen), директор по глобальному развитию Janssen Research & Development, LLC.

–  Подача заявления на регистрацию – важный шаг к созданию нового варианта терапии для пациентов, страдающих от рецидивов рассеянного склероза”.

Основанием для MAA служат результаты прямого сравнительного исследования OPTIMUM Phase 3, показавшие высокую эффективность понесимода 20 мг как по основному критерию оценки – снижению числа рецидивов на протяжении года (ARR), – так и по вторичным конечным показателям в сравнении с приемом терифлуномида 14 мг взрослыми пациентами с рецидивирующим РС.

На 108-й неделе исследования понесимода наблюдалось статистически значимое снижение показателя ARR на 30,5 процентов по сравнению с результатами терапии терифлуномидом.

Одновременно с этим, зафиксировано и статистически значимое уменьшение симптомов усталости, а также 56-процентное уменьшение числа комбинированных уникальных активных поражений (CUAL) мозга при приеме понесимода.

Наблюдавшийся профиль безопасности понесимода соответствовал результатам предыдущих исследований и известным показателям безопасности других модуляторов S1P-рецепторов.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечения (НЯВЛ) в группе испытуемых, принимавших понесимод 20 мг, были повышение уровня аланинаминотрансферазы (ALT), ринофарингит, головная боль и инфекции верхних дыхательных путейvi.

“Усталость по-прежнему остается сложным, но не столь заметным симптомом у людей с РС. Нас весьма воодушевляет демонстрируемая понесимодом эффективность в уменьшении этого симптома, а также в сокращении числа очагов воспаления и степени инвалидизирующих нарушений, – отметил д.м.н.

из Королевского колледжа врачей и хирургов Канады Хуссейни Манджи (Husseini Manji), руководитель международного терапевтического нейробиологического подразделения Janssen Research & Development, LLC. –  Мы готовы к активному сотрудничеству с ЕМА в ходе рассмотрения нашей заявки”.

Данные клинического исследования, выступающие основанием для регистрационного заявления, были обнародованы в сентябре 2019 года в ходе 35-го Конгресса Европейского комитета по лечению рассеянного склероза (ECTRIMS) в Стокгольме. Больше информации см. по ссылке

О рассеянном склерозе (РС)
Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание центральной нервной системы, поражающее 2,3 миллиона человек по всему мируiii. Женщины заболевают РС чаще мужчинvii.

Болезнь характеризуется демиелинизациейiii и потерей аксонов, что приводит к неврологическим нарушениям и тяжелой инвалидностиviii.

К рецидивирующим формам РС, на долю которых приходится 85 процентов всех случаев заболевания, относится клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз и активный вторичный прогрессирующий РСix.

В дополнение к изнурительным неврологическим симптомам пациенты также страдают от “скрытых проявлений” заболевания – усталости и депрессии. Все эти признаки РС заметно снижают качество жизни больныхx.

Рецидивы определяются как новые, ухудшающиеся или повторяющиеся неврологические симптомы, длящиеся более 24 часов при отсутствии лихорадки или инфекций. Рецидивы могут как полностью проходить за несколько дней или недель, так и приводить к стойким остаточным поражениям и повышению степени инвалидизацииxi.

О группе Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson
Команда Janssen стремится создавать будущее без болезней. Наша компания является фармацевтическим подразделением корпорации Johnson & Johnson. Все наши усилия направлены на то, чтобы сделать такое будущее реальностью для пациентов по всему миру.

Мы боремся с болезнями силами науки и нашей изобретательности, исцеляя безнадежность чистым сердцем.

Мы специализируемся на тех отраслях медицины, где можем достичь наибольшего результата: сердечно-сосудистых заболеваниях и нарушениях обмена веществ, иммунологии, инфекционных болезнях и вакцинах, нейробиологии, онкологии и легочной гипертензии.

Узнайте больше на www.janssen.com. Следите за нашими новостями в www..com/JanssenGlobal. Janssen Research & Development, LLC входит в состав Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.

Предупреждение относительно прогностических заявлений 

Данный пресс-релиз содержит “прогностические заявления” относительно понесимода в рамках определения, данного этому термину в Законе о реформе судопроизводства по частным ценным бумагам от 1995 года. Читателям не следует полагаться на подобные заявления. Прогностические заявления основываются на текущих предположениях относительно будущих событий.

В случае, если предположения, положенные в основу прогностических заявлений, окажутся недостоверными в силу появления известных или неизвестных факторов риска и неопределенности, фактические результаты могут значительно отличаться от прогнозируемых компанией Janssen Research & Development, LLC или любыми другими предприятиями группы Janssen Pharmaceutical Companies и/или Johnson & Johnson. В число рисков и факторов неопределённости входят, в частности: факторы неопределенности, присущие процессам разработки новых продуктов, включая отсутствие уверенности в успехе клинических испытаний и получении нормативных одобрений; неопределённость коммерческого успеха; сложности и задержки в производственном процессе; конкуренция, включая разработка конкурентами технологических инноваций, новых продуктов и получение ими патентов; сложности в процессе получения патентов; изменения в поведении и предпочтениях покупателей медицинских продуктов и сервисов; изменения в действующем законодательстве, включая глобальные реформы здравоохранения; любые тенденции к сдерживанию расходов на здравоохранение. Более подробный перечень таких факторов риска, неопределенности и т.д. можно найти в Ежегодном отчете компании Johnson & Johnson по форме 10-K за фискальный год, завершившийся 29 декабря 2019 года, включая разделы под названием “Предупреждения относительно прогностических заявлений” и “Пункт 1А. Факторы риска”, а также в последующих квартальных отчетах компании по форме 10-Q и другой документации, подаваемой компанией в Комиссию по ценным бумагам и фондовым рынкам. С копиями этих документов можно ознакомиться на веб-сайте www.sec.gov, www.jnj.com или получить по запросу от Johnson & Johnson. Ни Janssen Pharmaceutical Companies, ни Johnson & Johnson не несут никакой ответственности за обновление прогностических заявлений в результате появления новой информации или возникновения новых обстоятельств.

i D'Ambrosio D, Freedman MS, Prinz J. Ponesimod, a selective S1P1 receptor modulator: a potential treatment for multiple sclerosis and other immune-mediated diseases. (Д`Амброзио Д., Фридман М.С., Принц Дж.

Селективный модулятор S1P1-рецепторов понесимод: потенциальное средство лечения рассеянного склероза и других иммуно-обусловленных заболеваний.  Ther Adv Chronic Dis. январь 2016; 7(1):18–33.

Документ доступен по ссылке: дата публикации: 10.1177/2040622315617354.

ii National Multiple Sclerosis Society. What is Myelin? (Национальное общество рассеянного склероза. Что такое миелин?) Документ доступен по ссылке: //www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Definition-of-MS/Myelin. Дата доступа: февраль 2020 года.

iii National Multiple Sclerosis Society. Multiple Sclerosis FAQs (Национальное общество рассеянного склероза. Рассеянный склероз в вопросах и ответах). Документ доступен по ссылке: //www.nationalmssociety.org/What-is-MS/MS-FAQ-s#question-How-many-people-have-MS. Дата доступа: февраль 2020 года.

iv European Multiple Sclerosis Platform. MS Facts (Европейская платформа рассеянного склероза. Факты об РС). Документ доступен по ссылке: //www.emsp.org/about-ms/. Дата доступа: февраль 2020 года.

v National Multiple Sclerosis Society. Relapsing-Remitting MS (RRMS) (Национальное общество рассеянного склероза. Рецидивирующе-ремиттирующий РС (РРРС)). Документ доступен по ссылке: //www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS/Relapsing-remitting-MS. Дата доступа: февраль 2020 года.

vi Efficacy and safety of ponesimod compared to teriflunomide in patients with relapsing multiple sclerosis: results of the randomized, active-controlled, double-blind, parallel-group phase 3 OPTIMUM study (Эффективность и безопасность понесимода в сравнении с терифлуномидом при лечении пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом: результаты рандомизированного, контролируемого активным препаратом сравнения, двойного слепого исследования OPTIMUM фазы 3 в параллельных группах). ECTRIMS Online Library (Онлайн-библиотека ECTRIMS). Kappos L. (Каппос Л.) 09/11/19; 279416; 93.

vii National Multiple Sclerosis Society. Who Gets MS (Национальное общество рассеянного склероза. РС: что в группе риска). Документ доступен по ссылке: //www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Who-Gets-MS. Дата доступа: февраль 2020 года.

viii National Multiple Sclerosis Society. Immunology of MS (Национальное общество рассеянного склероза. Иммунология РС). Документ доступен по ссылке: //www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Definition-of-MS/Myelin. Дата доступа: февраль 2020 года.

ix National Multiple Sclerosis Society. What is MS? Types of MS. (Национальное общество рассеянного склероза. Что такое РС? Типы заболевания) Документ доступен по ссылке: //www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS. Дата доступа: февраль 2020 года.

x Biernacki T, Sandi D, Kincses ZT, et al. Contributing factors to health-related quality of life in multiple sclerosis. (Бернацки Т., Санди Д, Кинчеш З.Т. и др. Факторы, влияющие на качество жизни при рассеянном склерозе). Brain Behav. 2019. Документ доступен по ссылке: //doi.org/10.1002/brb3.1466.

xi Multiple Sclerosis Association of America. What is an MS relapse? (Американская ассоциация специалистов по рассеянному склерозу. Что такое рецидив РС?) Документ доступен по ссылке: //mymsaa.org/publications/ms-relapse-toolkit/what-relapse/. Дата доступа: февраль 2020 года.

Контактная информация для представителей СМИ   :Кристина Мария (Cristiana Maria)

+32 473 11 28 10

Контактная информация для инвесторов:Крис Дель-Орефице (Chris DelOrefice)

 +1 (732) 524-2955

Лесли Фишман (Lesley Fishman)
+1 (732) 524-3922

Источник: //tass.ru/press-relizy/7900313

Сипонимод против рассеянного склероза: неадекватная стоимость лечения | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ

Понесимод рассеянный склероз

В марте 2019 года был одобрен «Майзент» (Mayzent, сипонимод) — новый препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (ПИТРС).

Лекарственное средство, подготовленное «Новартис» (Novartis), получило разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на терапию взрослых пациентов с рецидивирующими типами этого демиелинизирующего заболевания, включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) в активной форме (то есть по-прежнему сопровождающийся рецидивами).

Что важно, «Майзент» стал первым официально рекомендованным ПИТРС против вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Эта форма болезни характеризуется постепенным ухудшением неврологических функций, с течением времени приводящим к прогрессирующему накоплению инвалидизации (необратимой и в основном независящей от рецидивов), которая серьезно влияет на способность пациентов выполнять даже простые каждодневные задачи.

У половины больных в течение десяти лет после манифестации RRMS, на первоначальные диагнозы которого приходится 85% всех случаев, развивается SPMS, и у 90% — в течение 25 лет.

Иммуномодулирующий сипонимод (siponimod) представляет собой пероральный избирательный агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1PR) подтипов 1 (S1PR1) и 5 (S1PR5). Его уместно воспринимать усовершенствованной версией финголимода (fingolimod), являющегося неспецифическим модулятором S1P ввиду связывания с его рецепторами 1, 3, 4 и 5 (S1PR1, S1PR3, S1PR4 и S1PR5).

Эксперты Института клинико-экономической экспертизы (ICER), к вердиктам которого игроки фармотрасли прислушиваются со всем вниманием, провели тщательную оценку адекватности ценообразования «Майзента», за годовой курс которого швейцарский фармацевтический гигант просит 88,5 тыс. долларов у американских пациентов.

По мнению специалистов, хотя та степень, с которой сипонимод сдерживает прогрессирование рассеянного склероза вне зависимости от влияния препарата на рецидивирующую активность заболевания, остается неопределенной, имеющиеся данные с надлежащей убедительностью свидетельствуют, что сипонимод наделяет пациентов с SPMS в активной форме совсем небольшим преимуществом перед теми больными, которые получают наилучшую симптоматическую терапию. И потому нынешняя стоимость лечения сипонимодом является многократно завышенной.

Как полагают в ICER, справедливая стоимость годового курса «Майзента», рассчитываемая по методологии оценки качества жизни с учетом прожитых лет (QALY), должна укладываться в диапазон 22–32 тыс. долларов.

Если бы регулятор одобрил применение сипонимода и для пациентов с неактивным SPMS, справедливая цена была бы еще ниже: между 8 и 12 тыс.

долларов — поскольку «Майзент» для такой категории больных в целом бесполезен.

Доказательства и клиническая результативность сипонимода не позволяют позиционировать его препаратом, обеспечивающим какую-либо уникальную терапевтическую результативность в отношении рассеянного склероза, причем это справедливо для любого его фенотипа, включая активный SPMS.

Сипонимод следует относить к группе расхожих высокоэффективных ПИТРС против рецидивирующих типов рассеянного склероза, в которую входят такие лекарственные средства, как «Гилениа» (Gilenia, финголимод), «Лемтрада» (Lemtrada, алемтузумаб), «Тизабри» (Tysabri, натализумаб) и «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб).

С учетом явной схожести сипонимода с финголимодом страховым организациям имеет смысл обратить приоритетное внимание на последний ввиду появления его недорогих генерических копий.

Среди проблемных и незакрытых вопросов к «Майзенту»:

  • Диагностика. Провести точную клиническую черту между RRMS и SPMS затруднительно по той причине, что при первом инвалидизация может ухудшаться, а при втором могут случаться рецидивы. Не исключено, у некоторых пациентов, включенных в клинические испытания сипонимода, был диагноз RRMS вместо SPMS.
  • Прогрессирование без привязки к активности рецидивов. Точно неясно, сдерживает ли сипонимод прогрессирование инвалидизации посредством предупреждения рецидивов. Недостаточно также доказательств в пользу сипонимода для пациентов с неактивной формой SPMS.
  • Отмечаемые пациентами исходы и пациент-ориентированные исходы. В клинических испытаниях сипонимода не были проанализированы некоторые исходы, важные для пациентов: например, улучшение симптомов рассеянного склероза, бремя ухода, психическое здоровье, качество жизни.
  • Долгосрочные эффекты. Недостаточно доказательств относительно безопасности и эффективности сипонимода в долгосрочной перспективе.
  • Сравнения с другими ПИТРС. Необходимы надежные данные для того, чтобы определиться со статусом сипонимода по отношению к другим ПИТРС.

Официальная позиция «Новартис», отражающая взгляд на отчет ICER, сводится к претензиям к методологии: мол, оценка экономической рентабельности «Майзента» базируется на сравнении с отсутствием какой либо фармакотерапии, притом что на практике большинство пациентов с SPMS всегда получали ПИТРС, хотя и без клинических доказательств их эффективности при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе.

К слову, мало того что QALY-методологией ICER недовольны фармпроизводители и лоббисты фармотрасли, на нее жалуются пациентские сообщества, ведь если какие-либо новые лекарства попадают под ценовую критику этой некоммерческой организации, велика вероятность, что страховщики не включат их в свои формуляры. В итоге формируется среда, дискриминирующая хронических больных, пожилых людей и инвалидов.

Никем и ничем не сдерживаемый рост стоимости препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС). Изображение: Oregon Health and Science University.

Тем временем стоимость терапии рассеянного склероза продолжает расти с каждым годом: фармпроизводители не останавливаются в увеличении цен на старые ПИТРС даже на фоне появления более современных препаратов.

К примеру, если в 2004 году застрахованные американские пациенты с рассеянным склерозом выкладывали из собственного кармана в среднем 15 долларов в месяц, то в 2016 году самостоятельные расходы составляли 309 долларов — 20-кратный рост за 12 лет.

Источник: //mosmedpreparaty.ru/news/17651

«Майзент»: новый препарат для лечения рассеянного склероза

Понесимод рассеянный склероз
«Майзент» (Mayzent, сипонимод) разумно позиционировать улучшенным вариантом «Гилениа» (Gilenya, финголимод), избавленным от явных проблем с безопасностью. «Майзент» также стал первым #ПИТРС, одобренным в лечении вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Однако его эффективность, заявленная сдерживанием прогрессирования инвалидизации, весьма и весьма скромна. Более того, сипонимоду не удалось улучшить мобильность пациентов, хотя этот показатель очень важен с клинической точки зрения.

Нельзя безапелляционно утверждать, что этот медикамент действительно эффективен при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе.

  • «Новартис» (Novartis) предложила «Майзент» (Mayzent, сипонимод) — новый препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (ПИТРС). Лекарственное средство, одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), предназначено для терапии взрослых пациентов с рецидивирующими формами этого демиелинизирующего заболевания, включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) в активной форме.
  • Что важно, «Майзент» стал первым медикаментом, разрешенным при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Эта форма болезни характеризуется постепенным ухудшением неврологических функций, с течением времени приводящим к прогрессирующему накоплению инвалидизации (необратимой и в основном независящей от рецидивов), которая серьезно влияет на способность пациентов выполнять даже простые каждодневные задачи. Больные обычно переходят к SPMS после начальной фазы RRMS — наиболее распространенной (85% первоначальных диагнозов) формы этого иммуноопосредованного заболевания. У половины больных в течение десяти лет после постановки диагноза RRMS развивается SPMS, и у 90% — в течение 25 лет.
  • С учетом обширности пациентской популяции, пригодной для назначения «Майзента», его продажи, согласно прогнозам EvaluatePharma, доберутся 1,3 млрд долларов к 2024 году. Стоимость курса лечения сипонимодом в Соединенных Штатах установлена в 88 тыс. долларов в год.

Сипонимод (siponimod) — пероральный избирательный агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1PR) подтипов 1 (S1PR1) и 5 (S1PR5). Иммуномодулирующий механизм действия сипонимода обусловлен интернализацией и деградацией сфингозин-1-фосфата в убиквитин-протеасомном метаболическом пути, что приводит к подавлению миграции определенного подтипа активированных лимфоцитов (T-хелперов CD4+ CCR7+ и T-киллеров CD8+ CCR7+) к местам воспаления, причем с сохранением целостности иммунологического надзора. Сипонимод равно как секвестирует лимфоциты в периферические лимфоидные органы, устраняя их из областей хронического воспаления, так и способствует усилению ремиелинизации и предотвращению синаптических дефектов.

Так, связываясь с S1PR1 на лимфоцитах, сипонимод препятствует их миграции в центральную нервную систему (ЦНС), обеспечивая противовоспалительный эффект. Молекула, проникая в ЦНС, связывается с S1PR5 на олигодендроцитах и астроцитах, модулируя разрушительную клеточную активность и помогая сдерживать ухудшение неврологических функций, ассоциированных с SPMS.

Вообще «Майзент» уместно позиционировать усовершенствованным вариантом «Гилениа» (Gilenya, финголимод), на который «Новартис» получила одобрение в сентябре 2010 года для терапии рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. В 2016, 2017 и 2018 гг.

«Гилениа» заработал 3,15; 3,23 и 3,34 млрд долларов. Однако денежный поток уже начал иссякать в связи с появлением менее дорогостоящих дженериков финголимода. Потому швейцарский фармгигант был весьма обеспокоен быстрым вводом в строй перспективной замены.

Финголимод (fingolimod), будучи неспецифическим модулятором S1P, связывается с его рецепторами 1, 3, 4 и 5 (S1PR1, S1PR3, S1PR4 и S1PR5), вот почему назначение «Гилении» ассоциировано с риском мерцательной брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады. Он также способен вызвать подъем уровней печеночных трансаминаз и билирубина, тем самым приведя к поражению печени.

Сипонимод благодаря своей избирательности избавлен от указанных проблем с безопасностью.

Прямым конкурентом сипонимода является озанимод (ozanimod), разрабатываемый «Селджен» (Celgene) избирательный агонист точно таких же подтипов сфингозин-1-фосфатного рецептора — S1PR1 и S1PR5.

Предполагалось, что озанимод выйдет на рынок в конце 2018 года, однако «Селджен» допустила непростительную халатность и небрежность, отправив регулятору неполное досье.

И потому пришлось проводить дополнительные работы, чтобы подготовить обновленную заявку на регистрацию, которая была отослана регуляторам только в конце марта текущего 2019 года. Очевидно, озанимод увидит свет не ранее 2020 года.

Эффективность и безопасность «Майзента» были продемонстрированы в клинических исследованиях EXPAND (NCT01665144) фазы III (рандомизированных, плацебоконтролируемых, двойных слепых, с параллельной группой, многоцентровых, международных), охвативших пациентов (n=1651) с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом и 3,0–6,5 баллами по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS). В среднем срок заболевания исчислялся 16,8 годами, а время с момента превращения патологии в SPMS — 3,8 годами, притом что прогрессирование инвалидизации продолжалось два года до момента участия в исследованиях.

Испытуемые ежедневно получали пероральный сипонимод или плацебо на протяжении максимум трех лет либо до момента появления предопределенного числа событий подтвержденного прогрессирования инвалидизации (CDP).

Первичной конечной точкой было выбрано время до наступления CDP в течение трех месяцев.

Показатель CDP определялся ухудшением EDSS на 1 или 0,5 балла — при исходном EDSS в пределах 3,0–5,0 или 5,5–6,5 балла соответственно.

Основные результаты испытаний сипонимода следующие:

  • уменьшение риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации по прошествии трех месяцев составило статистически значимый 21% (отношение рисков [HR] 0,79; p=0,013);
  • уменьшение риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации после шести месяцев вышло к 26% (HR 0,74; p=0,0058);
  • показано снижение на 55% (HR 0,45; p

Источник: //zen.yandex.ru/media/id/5a3234d73c50f7a888e59a57/5c9b93ac85e08700b39663bf

Основные преимущества» Озанимода могут привести к новой терапии РС первого ряда: интервью с неврологом Джеффри Коэном

Понесимод рассеянный склероз

Celgene пероральный «Озанимод, случае одобрения может быть первой линии вариант пероральное лечение для людей с рецидивирующим рассеянным склерозом (MS), и один с относительно незначительными побочными эффектами.

Недавние результаты 3 фазы испытаний СИЯНИЯ ( NCT02047734 ) и SUNBEAM ( NCT02294058 ), опубликованной в журнале The Lancet Neurology ,  показали ozanimod – в настоящее время рассматривается на утверждение – быть значительно более эффективным , чем  Biogen «s  Avonex (интерферон бета-1a) , инъекционное и установленное лечение РС первой линии.

Оба исследования показали,  что у людей с рецидивирующими формами РС, получавшими капсулы с озанимодом (1,0 или 0,5 мг, назначаемые один раз в день), наблюдалось снижение прогрессирования инвалидности, рецидивы РС реже и уменьшение числа активных поражений головного мозга по сравнению с теми, кто лечился Avonex. Важно отметить, что обе дозы озанимода хорошо переносились.

Один из ведущих исследователей в этих исследованиях,  Джеффри Коэн , доктор медицинских наук, невролог Cleveland Clinic «s Меллен Центр MS , поделился своими мыслями с  Рассеянный склероз Новости Сегодня  об обещании ozanimod в качестве первой линии терапии рецидивирующего MS. Он выступил в интервью на 35-м Конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованиям рассеянного склероза (ECTRIMS), состоявшемся 11–13 сентября в Стокгольме.

Озанимод (ранее RPC1063)  – это оральный  модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1PR), принадлежащий к тому же классу соединений, что и Gilenya (fingolimod) и Mayzent (siponimod), два одобренных пероральных препарата Novartis . 

Рецепторы S1P представляют собой тип белка, обнаруживаемый на поверхности лимфоцитов (иммунных клеток, таких как Т- и В-клетки), которые необходимы лимфоцитам для выхода из лимфатических узлов и попадания в циркулирующую кровь.

Озанимод избирательно блокирует типы 1 и 5 этих рецепторов, удерживая лимфоциты в лимфатических узлах и тем самым предотвращая их попадание в головной и спинной мозг. Ожидается, что это приведет к снижению количества лимфоцитов в центральной нервной системе, уменьшая воспаление и повреждение нервных клеток.

Gilenya был первым модулятором рецептора S1P, одобренным для лечения ремиттирующего РС (RRMS), но с его использованием связан ряд побочных эффектов , включая замедление сердечного ритма и повышенный риск инфекций, а именно  прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии ( ПМЛ; состояние, вызванное вирусной инфекцией).

Эти побочные эффекты частично объясняются отсутствием специфичности агента. В дополнение к S1P1, финголимод блокирует другие типы рецепторов, важные для функционирования различных тканей, включая сердце.

Джеффри Коэн, невролог клиники Кливленда. (Фото MS News Today )

Таким образом, интерес обратился к более селективным агентам, которые специфически нацелены на рецептор S1P1, включая недавно одобренный Mayzent. Другие экспериментальные методы лечения находятся в стадии разработки:  Ponesimod, Ceralifimod, GSK2018682 и амиселимод (MT-1303) , а также Озанимод .

«Озанимод… похож на финголимода [Гиленю], а также на сипонимода [Майзента]», – сказал Коэн. «Таким образом, ожидалось, что, как и финголимод, он будет эффективен при рецидиве РС.

«Но поскольку он несколько более избирателен в отношении рецепторов, с которыми он взаимодействует, это уменьшит некоторые проблемы безопасности, которые были замечены при использовании финголимода», – сказал он. «И на самом деле исследования фазы 3 RADIANCE и SUNBEAM подтвердили это».

Гиления используется «в качестве агента первой линии, особенно в США», добавил Коэн, «поэтому мы ожидаем, что озанимод также будет иметь это указание».

Ссылаясь на результаты испытаний RADIANCE и SUNBEAM, Коэн также подчеркнул благоприятный профиль безопасности озанимода.

«Основными побочными эффектами, которые мы наблюдаем, являются очень незначительный носовой фарингит, головная боль и другие побочные эффекты», – сказал он.

 «Избирательность рецепторов, а также режим титрования в начале терапии в значительной степени позволяют избежать побочных эффектов со стороны сердца, которые вызывают большую обеспокоенность у других модуляторов S1P, поэтому мы считаем, что это большое преимущество».

Озанимод вводят в режиме титрования, чтобы минимизировать возможные побочные эффекты (например, замедление сердечного ритма) в начале лечения.

 Титрование означает начало с более низкой дозы, которая постепенно увеличивается, пока не будет достигнута полная доза.

 Таким образом, и в отличие от Gilenya, период наблюдения или мониторинга после первой дозы можно избежать с ozanimod, за исключением очень особых случаев.

«Кроме того, одной из других проблем, связанных с некоторыми другими ингибиторами S1P, являются побочные эффекты со стороны печени, которых также в значительной степени избегали [в случае озанимода]», – сказал Коэн. «Я думаю, что оба они являются очень ключевыми преимуществами».

Другое дело, что это пероральная, раз в день терапия. Это «большое преимущество; это удобно », – отметил невролог. «Пациенты, как правило, предпочитают таблетки, а не инъекции».

Кроме того, озанимод имеет короткий период полураспада в организме, что позволяет быстро восстанавливать лимфоцитыпосле прекращения лечения. Его высокий объем распределения и задержка абсорбции также приводят к низкому системному воздействию, что означает низкую доступность в кровотоке, что снижает потенциальное влияние первой дозы на частоту сердечных сокращений.

Фаза 3 открытое расширение исследования ( NCT02576717 ) в настоящее время ведется оценка безопасности и эффективности ozanimod в пациентах, принимавших участие в сиянии и Sunbeam испытаний. Это расширенное исследование – тестирование озанимода только в дозе 1 мг, решение, поддержанное Коэном. 

«Доза в 1 мг имела лучшую эффективность и сопоставимую безопасность и переносимость» в этих испытаниях, сказал он. «Существует некоторая дискуссия о том, предлагать ли также более низкую дозу [0,5 мг] для отобранных пациентов, которым может быть полезна более низкая доза, но, вероятно, основная доза будет 1 мг, потому что она имеет лучший баланс эффективности и безопасности».

Внутри ECTRIMS 2019, которая недавно завершилась в Стокгольме.

Озанимод в настоящее время находится на рассмотрении для лечения рецидивирующего РС – включая RRMS и активную вторичную прогрессирующую РС (SPMS) – Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Решение ожидается 25 марта 2020 года или ранее в США, а также до или до закрытия июня 2020 года в ЕС.

Коэн ожидает, что в случае одобрения озанимод станет «очень широко используемым лекарственным средством при рецидивирующем РС», его основной целевой группе населения, «включая пациентов, начинающих первую терапию – то есть терапию первой линии – или для пациентов, получавших другие виды терапии». и нужно менять терапию из-за неполной эффективности или побочных эффектов ».

Что касается использования озанимода пациентами с СМПС, невролог считает, что для «тех, у кого все еще случаются рецидивы, [озанимод] также подойдет».

Использование Gilenya было  распространено на детей и подростков  с рецидивирующим рассеянным склерозом (начиная с 10 лет) FDA в 2018 году. Может ли озанимод, если он будет одобрен, также рассматриваться для тестирования при педиатрическом рассеянном склерозе?

«Я знаю, что это обсуждалось, но я не знаю, какое решение было принято», – сказал Коэн. «Мы надеемся, что полное рандомизированное исследование с клиническими конечными точками не потребуется. Но я думаю, что это все еще обсуждается.

Источник: //sg5.ru/osnovnye-preimushhestva-ozanimoda-mogut-privesti-k-novoj-terapii-rs-pervogo-ryada-intervyu-s-nevrologom-dzheffri-koenom.html

Информация об исследуемых препаратах/нозологиях

Понесимод рассеянный склероз

Клинические исследования, проводимые в ГЦРС ставят целью изучения влияния новейших лекарственных препаратов на течение рассеянного склероза. В этом разделе вы можете ознакомиться с описанием препаратов, которые проходят испытания в ГЦРС.

Лекарственный препарат – селективный агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1P) для перорального приема. Эффект от препарата связан с блокадой выхода лимфоцитов из лимфоузлов и накоплением их в лимфоузлах. Это приводит к снижению концентрации активированных лимфоцитов в крови и в головном мозге.

В отличие от своего предшественника – финголимода – понесимод показал более высокую избирательность в отношении S1P рецепторов, таким образом, снижая риск нежелательных явлений, связанных с активацией SP-рецепторов другого типа.

Также, как было показано в экспериментальных исследованиях, препараты этой группы укрепляют стенки гематоэнцефалического барьера – границы между сосудами и головным мозгом, через которую проникают активированные лимфоциты в очаги рассеянного склероза. В настоящий момент препарат проходит клинические испытания III фазы у пациентов с рассеянный склерозом и псориазом.

В исследованиях II фазы в 2009-2011 годах показал уменьшение количества контрастных очагов по сравнению с плацебо у 464 пациентов с рассеянным склерозом. Показал эффективность в исследованиях при псориазе.

Нежелательные явления в клинических исследованиях были представлены в основном брадикардией (уменьшением сердечного ритма). Данное нежелательное явление происходило, обычно, в начале исследования. Кроме того, отмечались такие явления как одышка и подъем печеночных ферментов. В целом, препарат имеет удовлетворительную переносимость. 

Иммуномодулятор, селективный агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов 1 и 5 подтипов (S1P1, S1P5), блокирующий выход активированных лимфоцитов (в основном субпопуляции Т-лимфоцитов) из лимфоузлов, снижая их концентрацию в крови. Препарат предназначен для перорального приема. Таким образом, снижается риск их проникновения в головной мозг в очаги демиелинизации и хронического воспаления.

В настоящий момент препарат проходит клинические испытания у пациентов с рассеянным склерозом, язвенным колитом.

В исследовании II/III фазы RADIANCE (RPC01-301) озанимод значимо снижал количество контрастных очагов на МРТ головного мозга, а также количество обострений у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой течения рассеянного склероза.

Долгосрочное исследование SUNBEAM (RPC01-3001) имеет целью определить безопасность и эффективность долгосрочного приема озанимода при длительном приеме. 

В исследованиях показано, что препарат снижает концентрации циркулирующих лимфоцитов примерно на 60-70%, что говорит о его высокой эффективности.

Нежелательные явления на фоне приема озанимода отмечены в основном в виде назофарингита, головной боли, мочеполовых инфекций. Серьезных сердечно-сосудистых или инфекционных патологий зафиксировано не было.

В отличие от своего предшественника, финголимода, для активации озанимода не требуется его фосфорилирование, что снижает риск значимого снижения сердечного ритма и печеночной токсичности.

Сипонимод – это исследовательский препарат, селективный модулятор специфических подтипов сфингозин-1-фосфатных рецепторов для перорального приема. Сипонимод связывается на S1P-рецепторах на поверхности лимфоцитов, что препятствует их выходу из лимфоузлов и проникновению в центральную нервную систему.

Таким образом, сипонимод подавляет воспалительные реакции в очагах демиелинизации при рассеянном склерозе. Как показали исследования, сипонимод также связывается с 5 подтипом S1P (S1P5) на специальных клетках головного мозга – астроцитах и олигодендроцитах.

Связываясь с ними, он модулирует их активность и препятствует их гибели, таким образом, предотвращая прогрессирование заболевания у пациентов со вторично-прогрессирующим типом течения рассеянного склероза.

В исследованиях у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующе формой рассеянного склероза препарат показал достаточную эффективность и хорошую переносимость. Примечательно, что сипонимод показал эффективность у пациентов с вторично-прогрессирующим течением рассеянного склероза. В настоящее время возможности по лечению этой формы заболевания крайне ограничены.

По результатам международного клинического исследования EXPAND сипонимод показал следующие результаты: 1) снижал риск потдвержденного прогрессирования инвалидизации на 26%; 2) замедлял темпы атрофии головного мозга на 23%; 3) снижал риск появления новых очагов демилеинизации на 80%; 4) снижал ежегодную частоту обострений на 55%; 5) показал хороший профиль безопасности.

Ублитуксимаб – это новый перспективный лекарственный препарат, направленный против молекулы CD20, расположенной на особой популяции клеток иммунной системы – В-клетках (или В-лимфоцитах).

Многочисленные исследования показывают, что В-лимфоциты являются одной из важнейших популяций лимфоцитов, участвующих в воспалении при рассеянном склерозе.

Снижение В-клеток в крови и головном мозге приводит значительному уменьшению активности рассеянного склероза. Препарат предназначен для внутривенного введения.

Особый профиль молекулы Ублитуксимаба снижает риск инфузионных реакций во время введения препарата, повышая безопасность введения.

Препарат проходит II-III фазы исследования при рассеянном склерозе. По данным предварительного анализа у 40 пациентов, препарат снижает концентрацию В-лимфоцитов в крови на 99%, а также на 100% снижает контрастных очагов. 97.5% пациентов не испытывали обострений через 6 месяцев приема препарата.

Офатумумаб – это экспериментальный лекарственный препарат для лечения рецидивирующе-ремиттирующего течения рассеянного склероза. Препарат для исследований вводится в двух формах: в виде внутривенных инфузий и в виде подкожных инъекций.

Офатумумаб снижает количество В-лимфоцитов. Как считается, эта субпопуляция лимфоцитов является одной из наиболее важных для развития и поддержания воспаления при рассеянном склерозе.

Связываясь со специальным рецептором на поверхности В-лимфоцитов (CD20), офатумумаб разрушает их. В течение длительного времени эти клетки в крови не определяются или находятся в очень небольшой концентрации.

Далее происходит и постепенное восстановление.

В исследованиях II фазы внутривенных инфузий офатумумаба 38 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим течением получали 100, 300 или 700 мг препарата или плацебо. В течение года препарат продемонстрировал полное подавление контрастных очагов на МРТ.

В исследованиях II фазы исследовались разные режимы для подкожного введения: 3 мг, 30 мг или 60 мг подкожно каждые 3 месяца; 60 мг каждые 4 недели или плацебо с последующим переводом на 3 мг каждые 3 месяца.

Предварительные результаты показывают, что при любом режиме дозирования происходило снижение количества новых активных очагов демиелинизации на МРТ на 65%.

У тех пациентов, кто получил хотя бы 30 мг препарата, количество новых активных очагов на МРТ снижалось на 90%.

Источник: //www.centrems.com/patients/clinical_researches/information_preparations/

ТерриторияЗдоровья
Добавить комментарий